Sull’ipertensione arteriosa

L’ipertensione (e il sistema renina angiotensina) 

La storia dell’ipertensione inizia con Richard Bright (1789-1858). Questo abile medico praticò durante la prima metà del XIX secolo, un tempo in cui l’esame fisico era un importante elemento della diagnosi, ed in cui i reperti in vivo venivano correlati con le modificazioni patologiche trovate nel postmortem. Bright fu uno di quei medici che osservò in modo religioso tale pratica, aggiungendo i suoi contributi a quelli di suoi contemporanei come Addison ed Hodgkin nel prestigioso Guy’s Hospital. Gli interessi di Bright si rivolsero principalmente verso la disfunzione renale. Dodici anni di esperienza clinica correlata con le osservazioni autoptiche eseguite di persona sui propri pazienti furono riportati nella sua dettagliata monografia che compare nel 1827. Nel 1836 egli pubblicò un lavoro concernente gli “aspetti patologici in 100 casi collegati ad urina albuminosa”. La sua descrizione delle modificazioni anatomiche dei reni e del cuore in queste due pubblicazioni costituiscono la prima correlazione analitica tra “edema ed urina coaguabile” e alterazioni cardio-renali.
la “malattia di Bright”, così come divenne conosciuta, occupò l’attenzione di molti eminenti medici nelle decadi successive. I loro studi furono fruttiferi poiché condussero alla scoperta di importanti alterazioni del sistema arterioso. I primi di questi importanti studi furono quelli di George Johnson (1818-1896), professore e medico del King’s College Hospital, che nel 1868 descrisse la presenza di ipertrofia muscolare nelle arterie più piccole di molti organi del corpo oltre ai reni. Egli postulò che la causa dell’ipertrofia ventricolare sinistra nella malattia di Bright si potesse trovare nelle piccole arterie del corpo, e menzionò, per la prima volta, in modo inequivocabile l’incremento della resistenza periferica come una base fondamentale dell’ipertrofia ventricolare sinistra.
Lo sfigmomanometro, nonostante lo stadio relativamente primitivo della sua evoluzione in quel tempo, divenne presto una parte integrale dell’esame fisico. La seconda metà del XIX secolo fu un periodo in cui la sperimentazione fisiologica, sotto la stella di Karl Ludwig brillò fulgidamente. Ma fu comunque Ludwig Traube a dar inizio alla sperimentazione fisiologica con le sue ricerche clinico-patologiche. Nel suo libro, pubblicato nel 1856 affermava:

Il rimpicciolimento del parenchima renale ha una doppia conseguenza. In primo luogo diminuisce il volume di sangue che scorre in un dato tempo dal sistema arterioso a quello venoso. In seconda istanza diminuisce la quantità di liquido che nello stesso tempo viene rimosso dal sistema arterioso come secrezione urinaria. Come risultato di queste condizioni, soprattutto della seconda, come è chiaro da quello che è stato appena affermato, la pressione media del sistema arterioso deve crescere. Di conseguenza, si ha un incremento della resistenza che si oppone allo svuotamento del ventricolo sinistro.

L’opinione di Traube riguardante il meccanismo compensatorio fu messo nel dimenticatoio fino alle descrizioni clinico-patologiche di Gull, Sutton e Mahomed. Comunque, ciò non impedì al team tedesco di Grawitz ed Israel di sottoporre molti elementi della teoria di Traube alla sperimentazione animale. In sostanza, essi riprodussero nei loro conigli degli episodi temporanei di ischemia renale. Dopo quello che essi considerarono un adeguato periodo di tempo, sacrificarono gli animali per determinare gli effetti, qualora ve ne fossero, sulla massa cardiaca. Essi non riscontrarono nessun sostenuto incremento della pressione sanguigna. Trovarono (così la considerarono) un incremento dell’incidenza dell’ipertrofia cardiaca. Ma la loro metodologia presentava dei vizi e fu messa in discussione la validità delle loro osservazioni e delle conclusioni.
Lewinski descrisse le sue osservazioni “Sulle relazioni tra la malattia del rene contratto e l’ipertrofia cardiaca”. Egli non cadde nella stessa trappola di Grawitz ed Israel. Egli compromise la funzione renale del cane restringendo entrambe le arterie renali piuttosto che occludendone completamente una. Questo fu un passo verso la giusta direzione ma un’attenta analisi di tale lavoro rivela ancora una volta una metodologia viziata e dunque il suo lavoro non contribuì in nessun modo alla comprensione della relazione con l’ipertrofia cardiaca o l’ipertensione.
Con il passare del tempo divenne sempre più chiaro ai ricercatori che certe modificazioni patologiche dei reni erano il risultato dell’ipertensione di lunga durata e non la causa come si era inizialmente creduto. Divenne evidente che oltre al cuore, anche i reni potevano essere considerati organo bersaglio di un sostenuto incremento della pressione sanguigna. Inoltre, con l’introduzione della misurazione della pressione sanguigna come parte integrante dell’esame fisico, divenne sempre più chiaro che molte persone presentavano un incremento della pressione sanguigna senza un apparente disturbo primitivo o secondario sistemico oltre che renale. La presenza dell’ipertensione senza una franca causa conosciuta fu denominata primaria o idiopatica. Esso fu riconosciuto come un silente killer che esercita i suoi effetti patogeni sugli organi bersaglio senza ovvie manifestazioni cliniche.
Uno dei primi ad incorporare in modo sistemico la misurazione della pressione sanguigna come parte integrante della valutazione clinica fu un medico inglese di origini indiane, Frederick Mahomed (1849-1884). Egli fu così affascinato dalle tecniche di misurazione della pressione sanguigna che introdusse una propria modifica dello sfigmomanometro disponibile in quel periodo. Ciò avvenne intorno al 1872, circa 24 anni prima che il modello Riva-Rocci facesse la sua comparsa nel 1896. Lo strumento di Mahomed fu in realtà una modificazione del dispositivo di Marey. Questo era piuttosto sgraziato, e misurava in realtà la tensione del polso piuttosto che la stessa pressione arteriosa. Mahomed ebbe un interesse piuttosto precoce verso la sfigmologia. Egli modificò il dispositivo di Marey mentre era ancora uno studente del Guy’s Hospital, e per questo ricevette il Pupils’ Physical Society Prize del 1870. Mahomed diede molti importanti contributi allo spettro clinico della malattia di Bright. Egli ne descrisse l’evoluzione suddividendola in tre stadi. Il primo era caratterizzato da un elevata pressione sanguigna senza modificazioni strutturali del rene o dei vasi sanguigni. “La fibrosi arteriocapillare” era la modificazione strutturale predominante della seconda fase ma ancora senza albuminuria. La fase finale era il quadro conclamato di nefrite che domina lo scenario clinico.
Sebbene la priorità riguardante l’identificazione dell’ipertensione primaria sia generalmente ascritta ad Huchard, von Basch ed Albutt, la descrizione della “fibrosi arteriocapillare” ed altre osservazioni sono state proposte come la prova che anche Mahomed riconobbe la presenza dell’ipertensione non legata in modo causale alla malattia renale. Nel suo lavoro sull’evidenza sfigmografica della “fibrosi arteriocapillare” egli raccontò di aver osservato delle persone senza una franca evidenza di malattia renale che manifestavano “alta tensione arteriosa”. Ciò fu riportato nel suo articolo “The etiology of Bright’s disease and the prealbuminuric stage”, pubblicato nel 1874.
Dieci anni dopo, nel 1884, il parigino Henri Huchard (1844-1910) riconobbe in modo abbastanza chiaro che l’ipertensione si poteva presentare anche senza una antecedente malattia renale. Huchard non equivocò per niente allorché scrisse nel suo “Maladies du Coeur et des Vaisseaux”:

Si è assunto in maniera errata che l’ipertensione cronica compare solo come conseguenza della nefrite interstiziale. È vero l’opposto; l’ipertensione arteriosa è la causa dell’arteriosclerosi; essa precede in un variabile intervallo di tempo l’evoluzione di differenti malattie (malattia cardiaca e nefrite arteriosa, ecc.) che sono a loro volta secondarie alla sclerosi vascolare”.

Il suo livello critico di anomalia della pressione arteriosa sistolica era 150 mmHg.
Le osservazioni di Mahomed sull’ipertensione in assenza di albuminuria furono notate anche da Thomas Clifford Albutt a Cambridge. Queste furono ottenute su una piccola casistica consistente di soli tre pazienti. Il lavoro di Albutt comparve nel 1895 Molto più importante fu la sua classificazioni della malattia arteriosa che comparve 20 anni dopo,nel 1915 Un tipo che egli definì arteriosclerosi decrescente era una forma di degenerazione arteriosa e non era solitamente accompagnata ad un incremento della pressione sanguigna. Gli altri due tipi avevano in comune un incremento della pressione arteriosa, uno con la malattia di Bright e l’altro senza. “Hyperpiesis” fu il nome che diede al secondo tipo:

Una patologia in cui, intorno alla mezza età, la pressione sanguigna aumenta eccessivamente, una patologia che ha un corso proprio e merita il nome di una malattia

Le complicanze vascolari dell’ipertensione, sia sul cuore che su altre componenti del sistema vascolare, furono chiaramente riconosciute da Theodore C. Janeway (1872-1917). Egli ebbe il merito di aver introdotto il termine malattia cardiovascolare ipertensiva. Tra il 1903 ed il 1912 egli registrò la pressione sistolica in tutti i suoi pazienti, che furono in totale 7872. Inizialmente egli registrò solo il livello sistolico. Quando divenne noto il metodo auscultatorio di Korotkoff, nel 1905, misurò anche il livello diastolico. Ma, a quel tempo, c’era così tanta confusione e variabilità nella valutazione del normale livello di pressione sistolica che egli riportò solo le misurazioni sistoliche, e considerò un livello maggiore di 160 mmHg come indicativo di ipertensione.
Le modificazioni retiniche dell’ipertensione associate a disfunzione renale furono descritte per la prima volta da von Graefe nel 1854 Esse furono chiamate “retinite albuminurica” da Liebreich nel 1859.
Karl Theodor Fahr (1877-1945) mostrò nel 1914 che la forma di ipertensione bianca (o maligna) era associata a necrosi arteriolare dei reni. Volhard selezionò questa anomalia patologica per presentare una tesi che anticipò il lavoro di Goldblatt ed anche la formulazione del sistema renina-angiotensina. Volhard postulò che la forma pallida di ipertensione fosse causata da una sostanza renale con attività sulla pressione, rilasciata nell’ischemia renale.
Il primo sospetto che la disfunzione vasomotrice potesse essere il meccanismo sottostante dello stato ipertensivo arrivò dagli studi di Koch e Mies nel 1929. Essi erano pupilli di Hering ed i loro esperimenti si basavano sulla dimostrazione del loro mentore dell’importanza dei barocettori nel regolare la pressione sanguigna. Essi utilizzarono per i loro esperimenti conigli, gatti e cani. Il loro lavoro fu confermato ed ampliato da Heymans e Bouckaert. Secondo loro il riflesso barocettore era, se non l’unica, una causa importante di ipertensione.
Tale opinione fu smentita da due indipendenti gruppi di ricercatori guidati da Gammon G. W. Pickering, i quali scoprirono che nei pazienti con ipertensione essenziale il riflesso del seno carotideo rimaneva intatto e normalmente funzionante. Questo è un altro esempio di come le osservazioni derivate dagli esperimenti animali non sono, ipso facto, applicabili agli umani.
Harry Goldblatt ed il suo team approcciarono il problema attraverso lo studio dei reni. Usando i cani essi scoprirono che a seguito della costrizione di entrambe le arterie renali si determinava un incremento pressorio. Si osservava la stessa sequenza anche con la costrizione di un’arteria renale associata a rimozione dell’altro rene. Questo fu un passo importante che indicava come la diminuzione del flusso renale poteva essere un meccanismo iniziale.
Pickering e Kissin scoprirono nel 1936 che un qualche coinvolgimento umorale indipendente dal sistema nervoso coinvolgimento non era dato dall’epinefrina. Dal momento che i reni erano stati oggetto di tutti questi esperimenti, fu logico ritenere che questa sostanza vasoattiva venisse fornita proprio dai reni. Tale ipotesi fu proposta da Pickering ed anche da Landis. Dopo qualche difficoltà nel determinare degli estratti renali efficaci, il gruppo di Pickering ottenne il successo grazie ad estratti salini di reni essiccati con alcol in conigli non anestetizzati. Il gruppo guidato da Landis ottenne una forma ancor più purificata riscaldando gli estratti salini a 56° e scartando il precipitato. La risposta pressoria ottenuta con questi estratti rappresentò la rivincita di Robert Tigerstedt ed il suo collaboratore Bergmann che, nel 1894 a Stoccolma, al Karolinska Institute, avevano rilevato la presenza di una sostanza renale che chiamarono renina. Per anni era stata posta in dubbio la sua esistenza.

Nel 1939, due gruppi, uno di Buenos Aires diretto da Eduardo Braun-Menendez e l’altro guidato da Irwin Page, lavorando indipententemente tra loro, mostrarono che la renina agiva come un enzima e che il substrato su cui lavorava era una proteina plasmatica. Tale substrato fu in seguito denominato angiotensinogeno. Braun-Menendez chiamò “ipertensina” la risultante sostanza pressoria prodotta da questa reazione mentre Page le diede il nome di “angiotonina”. Nel 1945 Page si trasferì a Cleveland per diventare direttore delle ricerche alla Cleveland Clinic. Tutti i suoi sforzi si concentrarono sull’eziologia dell’ipertensione nella speranza di trovare una cura. Sfortunatamente, i tempi non erano ancora maturi per il raggiungimento dello scopo. In seguito, quando venne introdotta la reserpina come agente antipertensivo, Page affermò:

Per esempio, quando venne introdotta la reserpina, sembrò un agente tanto grande che alcuni medici la somministravano liberamente a tutti quelli che ne avevano bisogno. Io pensai: “Mio Dio, chissà che effetti avrà la reserpina sui pazienti”. A quel tempo somministravamo 10 mg di farmaco e ci chiedevamo perché i nostri pazienti diventavano parkinsoniani. Oggi la dose è di 0,1 mg. Se dovessimo somministrare regolarmente 10 mg di reserpina ai nostri pazienti ce li ritroveremmo in giro come degli zombie


Skeggs, Kahn e Shumway, il team di Cleveland, dimostrarono nel 1954 l’esistenza di due tipi di “ipertensina” (angiotensina), il tipo I e II. L’ipertensina II (angiotensina II) è il principio attivo derivato dalla forma inattiva dell’ipertensina I attraverso una reazione enzimatica. L’enzima di questa reazione è ora noto come enzima convertente l’angiotensina.
Nel 1972, John Laragh ed il suo gruppo alla Cornell University riuscirono a mostrare che l’aumento sostenuto della pressione arteriosa richiede un’interazione tra renina, angiotensina ed aldosterone. Il gruppo di Laragh scoprì in seguito che i pazienti con ipertensione maligna presentano alti livelli di aldosterone secondari a marcata ipersecrezione di renina.
Il veleno di serpente fu un’inaspettata fonte per la scoperta degli ACE inibitori. Sergio Ferreira fu il primo ad isolare un miscuglio di peptidi del veleno di un serpente brasiliano, Bothrops jararaca, nel 1965 Due anni dopo, insieme a John Rober Vane, mostrò come alcuni peptidi potevano inibire l’enzima polmonare che normalmentedegrada la bradichinina. Lo stesso anno Vane, che lavorava con Kevin Ng, riportò che questi stessi peptidi del serpente potevano bloccare la conversione dell’angiotensina I in angiotensina II. Questa opportunità non andò sprecata. Laragh ed i suoi associati iniziarono una ricerca intensiva con questo prodotto su 89 pazienti che durò tre anni. Queste ricerche, insieme alle evidenze ottenute con i beta-bloccanti e la saralasina (un’antagonista del sistema reninico) portarono Laragh a dichiarare:

questi tre indizi conducono alla prova che l’attività della renina svolge un ruolo fondamentale nell’ipertensione della maggior parte dei pazienti con ipertensione essenziale”.


Incoraggiati da questi trial clinici, David Cushman (1939-2000), Miguel Ondetti (1930-2004) e Bernard Rubin, scienziati dello Squibb Institute, svilupparono nel 1975 un farmaco ACE-inibitore, attivo per via orale, che prese il nome di captopril.

Articolo tratto dal Testo “The History of Cardiology” del prof. Louis J. Acierno
Autore: dott. Concetto De Luca (novembre 2011)

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