Breve storia del Daclatasvir

Breve storia del Daclatasvir

Daclatasvir è un potente inibitore del complesso NS5A essenziale per la replicazione del virus dell’epatite C (HCV).

La proteina non strutturale 5A (NS5A) è una fosfoproteina idrofila legante lo zinco e ricca di prolina che svolge un ruolo chiave nella replicazione dell’RNA del virus dell’epatite C.

Daclatasvir è stato approvato per l’uso nell’Unione Europea nel 2014 e negli Stati Uniti e in India nel 2015. È nell’elenco dei medicinali essenziali dell’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS).


Scoperta degli inibitori della Proteina NS5A

Daclatasvir è commercializzata dalla compagnia farmaceutica BMS con il nome DAKLINZA.

La scoperta degli inibitori di NS5A è avvenuta nel contesto della ricerca di un trattamento per l’HCV. NS5A è tra le sette proteine ​​non strutturali che formano un complesso con l’RNA virale all’interno delle cellule infette per avviare la replicazione dell’HCV.

Nel 1999 è arrivata una svolta quando è stato scoperto che un genoma di consenso a lunghezza intera clonato dall’RNA dell’HCV si replicava a livelli elevati quando ‘trasfettato’ in una linea cellulare di epatoma umano.

Lo screening produsse una serie di inibitori dell’NS5A, che sono stati incorporati nei trattamenti per l’HCV. Il primo di questa nuova classe di farmaci è stato il daclatasvir (Daklinza), che ha ottenuto la prima approvazione globale dal Ministero della Salute, del Lavoro e del Welfare giapponese (MHLW) nel luglio 2014 in combinazione con asunaprevir.


rischio di mutazioni resistenti

Sebbene gli inibitori di NS5A si siano dimostrati antivirali efficaci, devono essere usati insieme a farmaci antivirali complementari a causa della rapidità con cui portano allo sviluppo di mutazioni resistenti se somministrati come agente singolo.

Nella famiglia degli inibitori di NS5A, daclatasvir fu sviluppato da Bristol-Myers Squibb, ledipasvir da Gilead Sciences, ombitasvir da AbbVie Inc. e elbasvir da Merck & Co.

Come hanno affermato i dott. Makonen Belema e Nicholas A. Meanwell del “Department of Discovery Chemistry, Bristol-Myers Squibb Research and Development“, Research Parkway, Wallingford, Connecticut, Stati Uniti:

“La scoperta di daclatasvir è stata il risultato di un’ampia campagna di ottimizzazione della chimica farmaceutica da parte di un team altamente collaborativo che ha dovuto affrontare diverse sfide significative, che vanno dalla comprensione dell’instabilità chimica associata all’introduzione di una potente attività sull’HCV di GT-1a (Genotipo-1a) e all’ottimizzazione della biodisponibilità orale”.


Riferimenti:

 

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