A(r)terosclerosi e storia del Test da Sforzo



ATEROSCLEROSI (ARTERIOSCLEROSI)
 

Il termine “arteriosclerosi” fu introdotto nel 1833 da Johann Friedrich Lobstein (1777-1835), chirurgo e patologo franco-tedescoNel 1904 Felix Jacob Marchand (1846-1928), patologo tedescopresentò un articolo al 21° congresso di Medicina Interna, tenutosi a Leipzig, in cui raccomandava l’adozione del termine “aterosclerosi”. Tra i due termini si è sviluppata una sorta di lotta su quale tra i due potesse definire in maniera più completa l’intero processo patologico.
Aristotele ed i suoi contemporanei ci hanno lasciato descrizioni di “ossa-nel-cuore” che sono suggestive di aterosclerosi.
Raffigurazioni significative di lesioni aterosclerotiche non iniziarono a comparire prima del millecinquecento. La prime descrizioni risalgono ad Antonio Benivieni, nel cinquecento, seguite da quelle di Gabriele Falloppio. La descrizione di Fallopio è quella di una donna le cui arterie erano diventate ossee. Ossificazione fu il termine usato da entrambi per definire il processo di sclerosi. 
Lorenzo Bellini (1643-1704) descrisse le lesioni arteriose come pietrificazioni e fu uno dei primi a speculare sulle cause. Egli era dell’opinione che la causa fosse dovuta ad un processo infiammatorio, e definì la placca calcificata “crosta”.
Herman Boerhaave (1668-1738), il celebre maestro di Leida, era dell’opinione che l’intero processo fosse dovuto all’incapacità dei vasa vasorum di nutrire il proprio segmento di parete arteriosa. Questo concetto fu rigettato dal suo famoso pupillo, Albrecht von HallerHaller (1708-1777) immaginava l’evoluzione della lesione ateromatosa come un processo continuo che iniziava con la formazione di una placca molle e terminava in forma di lesione simil-ossea.
Morgagni richiamò l’attenzione su molte importanti relazioni: la senilità non era un ambiente invariabile dal momento che egli citò una donna di 90 anni con minime evidenze di modificazioni sclerotiche; le placche ateromatose erano spesse viste in associazione con gli aneurismi dissecanti; e c’era un’associazione tra i lamenti ante-mortem di “dolore toracico” e la presenza al post-mortem di “ossificazione delle arterie del cuore”.
L’inizio del XIX secolo marcò la fine dell’era della descrizione pura e l’inizio di quella caratterizzata dal tentativo di comprendere in maniera più precisa la natura ed il significato dell’aterosclerosi. I protagonisti principali furono le scuole inglesi, francesi, tedesche e quella viennese.
Riguardo agli effetti fisiopatologici, Hodgson fu ben consapevole del fatto che le lesioni aterosclerotiche non solo potessero indurre angina pectoris ma anche gangrena delle estremità ed apoplessia per rottura dei vasi cerebrali. Hodgson non condivideva la tesi di Bichat (1771-1802)secondo cui l’aterosclerosi era una naturale conseguenza dell’invecchiamento.
Il numero delle teorie proposte sulla patogenesi, dopo le prime descrizioni, è via via cresciuto. In questa prolifica produzione alcune hanno prevalso su altre. Tra queste, le più importanti sono la teoria trombogenica, la teoria infiammatoria di Virchow, le teorie insudatorie di Rossle e Doerr, e la teoria lipidica.
La teoria trombogenica è la più vecchia tra le teorie chiave proposte prima dell’era della sperimentazione. Questa è anche nota come teoria dell’incrostazione e prende il suo nome dalle descrizioni di Bellini e Crell. Lo schema della teoria fu sviluppato da Carl von Rokitansky (1804-1878), medico e patologo boemo, nel 1841. Nella sua discussione sugli estesi depositi visti nello strato interno della parete arteriosa, egli sostenne che questi derivavano principalmente dalla fibrina e da altri elementi sanguigni e non erano il risultato di un processo purulento. Rokitansky cercò di collocare l’aterosclerosi all’interno del suo schema di “stasi e crasi”. Egli postulò che l’ateroma fosse il risultato della degenerazione della fibrina ed altre proteine sanguigne depositate sull’intima dell’arteria come risultato di una preesistente “crasi” sanguigna. Sebbene colpito duramente dall’assalto di Virchow, il concetto trombogenico di Rokitansky non fu mai completamente scaricato. Questo fu messo da parte fino a quando il patologo americano, F. B. Mallory (1862-1941), lo riattivò nel 1923 nelle sue Lezioni Harveyane.
La teoria infiammatoria deve la sua origine al grande patologo tedesco Rudolf L. K. Virchow (1821-1902). Nel tentativo di spiegare la natura del processo, Virchow applicò il termine “endoarterite deformante”. Con questa definizione egli intendeva dire che l’ateroma era il prodotto di un processo infiammatorio all’interno dell’intima, e che l’ispessimento fibroso evolveva come conseguenza di una “fibrosi reattiva” indotta dalla proliferazione del tessuto connettivale all’interno dell’intima. Virchow asseriva che lo stimolo irritativo era determinato da forze meccaniche e che l’endoarterite era parte di meccanismo riparatorio. Una volta che il processo aveva inizio, il continuo rammollimento della sostanza di base poteva condurre ad erosione dell’ispessimento localizzato mentre le cellule proliferanti del tessuto connettivo assumevano un’intensità quasi neoplastica di crescita. La teoria infiammatoria di Virchow continuò ad essere promulgata dal suo pupillo Edward Rindfleisch, con certe modificazioni. Rindfleisch considerava il processo degenerativo come costituito da due stadi: una degenerazione lipidica delle cellule del tessuto connettivo con marcato rammollimento della sostanza intercellulare di base ed uno stadio caratterizzato dall’impregnazione della sostanza di base con sali di calcio.
L’era “lipidica” iniziò con l’implicazione che certi costituenti della dieta esercitassero un’influenza nello sviluppo dell’aterosclerosi. Ciò portò gradualmente a conoscere il colesterolo e di come avveniva il suo deposito durante il transito nelle arterie attraverso una serie di lipoproteine. La conoscenza si sviluppò lungo tre linee principali: la dieta, il metabolismo e la genetica, che dovevano essere confermati dall’epidemiologia. L’aspetto dietetico ebbe inizio con Ignatovski, quello metabolico con una serie di ricercatori e quello genetico per opera di Brown e Goldstein. Il 1908 marca l’inizio dell’era dietetica nella storia dell’aterosclerosi. La chiave per questo nuovo approccio fu fornita da Alexander I. Ignatovski, dell’Accademia Militare Medica della Russia Imperiale. Egli riportò che quando i conigli venivano alimentati con latte e tuorlo d’uovo, questi sviluppavano una severa arteriosclerosi. Ciò lo condusse a formulare l’ipotesi che l’aterosclerosi negli umani fosse influenzata dalla dieta, e che gli ingredienti colpevoli di tale dieta fossero latte e uova. Nonostante tanti esperimenti vi fu un considerevole scetticismo riguardo al ruolo del colesterolo. Negli anni trenta, Anischkov considerò l’aterosclerosi un processo infiltrativo piuttosto che degenerativo. Usando il trypan blue come colorante colloidale, egli si accorse che, normalmente, un costante flusso di liquidi passa dal lume arterioso attraverso tutti gli strati della parete. Questo era un punto a favore per la validità fisiologica del concetto infiltrativo. Isidore Snappe ripotizzò nel 1941 che i grassi insaturi avessero un’azione protettiva contro l’arteriosclerosi. La prima prova convincente che la dieta potesse causare malattia arteriosa coronarica nell’uomo fu fornita da Lober nel 1953. Nello stesso anno fu pubblicato da parte della Armed Forces Institute of Pathology un report parimente convincente che dimostrava l’esistenza di malattia arteriosa coronarica tra giovani soldati morti nella guerra in Corea.
L’ipotesi del danno endoteliale afferma che le lesioni aterosclerotiche si sviluppano solo dopo danno cronico a carico del rivestimento endoteliale. Questa tesi fu avanzata da Ross Glomsett sul New England Journal of Medicine nel 1976.
Una pietra miliare dal punto di vista storico fu fornita da GoldsteinBrown e collaboratori nel 1979 allorchè essi indicarono che cellule spazzine, costituite da monociti trasformati in macrofagi, acquisiscono e degradano le LDL con un meccanismo ossidativo, e dopo continuano a giocare un ruolo chiave nella formazione delle “foam cell” e nella tossicità cellulare.
La teoria dell’insudazione fu proposta originariamente da Rossle, a cavallo tra la quarta e quinta decade del XX secolo, e descrive il processo come una “infiammazione sierosa”. Doerr espanse la formulazione originaria di Rossle e sostituì il termine infiammazione sierosa con “perfusione”. La teoria è importante perché antedata l’ipotesi del danno endoteliale della teoria lipidica. Secondo tale ipotesi, l’endotelio viene danneggiato per opera di elementi che Rossle chiamò “agenti nocivi del sangue”. In questo modo viene precipitata una risposta sierica infiammatoria, nella sede della lesione, che si manifesterebbe inizialmente con la presenza di un derivato insudativo del sangue. Il fluido infiammatorio è chiamato insudativo e non essudativo perché non si accumula all’esterno della parete. Se la lesione è abbastanza severa, il fluido si organizza in un tessuto connettivo avascolare.


STORIA DELLA PROVA DA SFORZO

Pietra miliare della moderna prova da sforzo è la scoperta empirica che l’esercizio fisico determina un sottoslivellamento del tratto ST nei pazienti con malattia coronarica. Il merito di questa scoperta può essere attribuito sia a Guy Bousfield (1893-1974) che,nel 1918, registrò, durante un attacco spontaneo di angina un sottoslivellamento del segmento ST nelle tre derivazioni elettrocardiografiche standard, sia a Harold Feil eMortimer L. Siegel che, nel 1928, sottoposero ad esercizio pazienti con angina nota fino alla comparsa di dolore e delle associate alterazioni del segmento ST e dell’onda T, che oggi sappiamo essere un segno di ischemia. Essi attribuirono queste alterazioni a riduzione del flusso sanguigno miocardico e pubblicarono tracciati elettrocardiografici che dimostravano ritorno alla normalità dopo scomparsa del dolore ed anche dopo somministrazione di nitroglicerina. Il test cui Feil e Siegel sottoponevano i pazienti consisteva nel passaggio dalla posizione seduta a quella eretta e, in alcuni casi selezionati, esercitavano con le mani una pressione sul petto del paziente per aumentare la resistenza e quindi il lavoro richiesto per eseguire l’esercizio.
È possibile che già Einthoven avesse identificato alterazioni associate all’ischemia; infatti egli pubblicò nel 1908 un tracciato che evidenziava un sotto-slivellamento del segmento ST dopo sforzo, ma senza alcun commento.
David Felberbaum e Benjamin Finesilver hanno probabilmente pubblicato, nel 1927, il primo articolo sul test da sforzo a gradini. Essi hanno utilizzato uno sgabello alto 12 pollici (circa 30 cm) variando a velocità della salita e della discesa e monitorando la frequenza cardiaca prima e dopo l’esercizio.
Arthur M. Master (1895-1973), insieme ad Oppenheimer, al Mount Sinai Hospital, ha pubblicato i primi studi sul test da sforzo nel 1929, ma senza riconoscere il valore dell’elettrocardiogramma nell’identificazione dell’ischemia, e utilizzando, per valutare l’efficienza cardiaca del paziente, solo la frequenza cardiaca e la pressione arteriosa. Il contributo di Master in questo periodo è legato più alla definizione di un protocollo di esercizio che alla valutazione dell’elettrocardiogramma per la valutazione dell’ischemia.
Wood e Wolferthnel 1931, descrissero le modificazioni del segmento ST durante lo sforzo e riconobbero l’utilità diagnostica dell’esercizio, ma affermarono che era troppo pericoloso sottoporre deliberatamente a sforzo fisico pazienti con coronaropatia nota.
Nel 1935 Katz e Landt dimostrarono che in pazienti con angina classica il numero di risposte false negative poteva essere ridotto adoperando le derivazioni precordiali.
Nel 1938 Missal studiò alcuni soggetti normali facendo loro salire di corsa da tre a sei piani di scale; egli può pertanto essere considerato il primo ad avere utilizzato una prova da sforzo massimale. Successivamente, per praticità, utilizzò per testare i propri pazienti i gradini di Master da 9 pollici (circa 23 cm). Citò un caso clinico in cui la prova da sforzo era stata utile per stabilire la condotta terapeutica.
Nel 1940 Riseman e colleghi utilizzarono per la prima volta il monitoraggio continuo, e riscontrarono che il sottoslivellamento del segmento ST compariva in genere prima dell’insorgenza del dolore e persisteva per qualche tempo dopo la sua scomparsa. Dimostrarono inoltre l’azione protettiva della respirazione di O e descrissero la presenza di un lieve sottoslivellamento (1 mm o meno) del segmento ST anche in soggetti normali.
Nel 1941 Liebow e Feill riferirono che la digitale determinava un sottoslivellamento del segmento ST e che poteva “generare confusione” nella diagnosi di ischemia mediante prova da sforzo.
Dal 1949 Hecht pubblicò la sua esperienza con il test all’anossia, affermando che esso aveva una sensibilità del 90% nell’identificare la presenza di malattia coronarica. Egli sottolineò che il dolore è un endpoint non affidabile e si associa all’ischemia solo nel 50% dei casi.
Nel 1950 Wood e colleghi del National Heart Hospital di Londra, riferirono la propria esperienza con test da sforzo effettuato facendo percorrere ai pazienti una scala di 84 gradini situati nei pressi del laboratorio; essi sottolinearono la necessità di spingere i pazienti al massimo della capacità fisica, e stabilirono diversi punti che sono validi ancora oggi:

  • la quantità di lavoro da far eseguire non deve essere prefissata, ma rapportata alla capacità del paziente.

  • in pazienti con coronaropatia nota, un carico di lavoro maggiore (che determina una frequenza cardiaca superiore ai 90 bpm) permette di ottenere una percentuale più elevata di test positivi.

  • la sensibilità del test da loro proposto era dell’88% rispetto al 39% del test di Master.

Nel 1953 Feil e Brofman pubblicarono una rassegna sui vari tipi di blocchi di branca. Essi riportarono casi di blocchi di branca transitori che comparivano durante lo sforzo e sottolinearono che questo fenomeno venne descritto per la prima volta da Bousfield nel 1918.
Una spinta fondamentale all’evoluzione del test da sforzo su tappeto rotante venne dai gruppi per la classificazione della capacità di lavoro. Nel 1950, il gruppo di Hellerstein aCleveland, sull’esempio di quello precedentemente costituito da Goldwater nel 1944 presso il Bellevue Hospital di New York, gettò le basi per la diffusione di questa metodica in molte aree sotto il patrocinio dell’American Heart Association.
La moderna prova da sforzo può essere fatta risalire al 1956, quando Robert A. Bruce(1916-2004), a Seattle, pubblicò un test da sforzo eseguito su tappeto rotante e stabilì linee guida per la classificazione dei pazienti all’incirca secondo i gruppi I-IV della New York Heart Disease Classification. Molti dei protocolli di prova da sforzo attualmente in voga sono basati su un’estensione dei principi che Bruce stabilì allora.
Oggigiorno, la prova da sforzo convenzionale, eseguita in genere su tappeto rotante o cyclette, viene integrata sia con tecniche nucleari quali la scintigrafia al tallio e la cineventricolografia radio isotopica, che con la valutazione ecocardiografica della cinesi parietale, e con test da sforzo fisiologico con dipiridamolo, dobutamina e adenosina. Queste tecniche, associate al test convenzionale, migliorano l’accuratezza diagnostica e spesso aiutano a localizzare le varie sedi delle lesioni.


FONTI
 
Articolo tratto da

  • Testo “The History of Cardiology” del prof. Louis J. Acierno (cap 9)
  • Testo “Prove da sforzo in Cardiologia” di Myrvid H. Hellestad, Centro Scientifico Editore, 1996 (cap. 1)

 

Autore: dott. Concetto De Luca (novembre 2011)

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