Jean F. Borel e la scoperta della ciclosporina

Jean F. Borel e la scoperta della ciclosporina

Jean-François Borel è nato ad Anversa il 4luglio del 1933.

Jean-François Borel è nato ad Anversa il 4 luglio del 1933. Egli è un immunologo belga la cui notorietà è legata alla dimostrazione delle proprietà immunosoppressive del farmaco immunosoppressore “Ciclosporina”.

Dopo aver studiato all’Università di Anversa, nel 1964 Borel consegue il dottorato di ricerca in immunogenetica presso il Politecnico Federale di Zurigo ottenendo una formazione in immunogenetica veterinaria.
Nel 1965 si trasferisce allo Swiss Research Institute Department of Medicine dove studia immunologia con particolare riferimento alla risposta infiammatoria.

Cinque anni dopo, esattamente nel 1970, entra a far parte come ricercatore nei laboratori di ricerca del gruppo farmaceutico “Sandoz Pharma” a Basilea, (ora Novartis) diventandone poco dopo Direttore del Dipartimento di Immunologia e Microbiologia.


alla sandoz

Jean-François Borel in laboratorio.

Nel 1981 Borel è nominato professore di Immunofarmacologia presso la Facoltà di Medicina dell’Università di Berna e nel 1983 Vice-Presidente della divisione farmaceutica di Novartis.

Jean F. Borel è considerato uno degli scopritori della ciclosporina, composto prodotto naturalmente da una varietà di funghi dove agisce come un antibiotico per sopprimere la crescita batterica.
Ma in realtà come avvenne, la scoperta di questo farmaco che ha segnato una nuova era per la medicina dei trapianti?

Tutto incominciò con una piastra di agar utilizzata, in generale, come terreno di coltura per isolare e coltivare microrganismi studiati per la produzione di sostanze biologicamente attive.


la scoperta della ciclosporina

Il “tolypocladium inflatum” è un fungo ascomiceta, originariamente isolato da un campione di suolo norvegese che, in determinate condizioni, produce il farmaco immunosoppressore ciclosporina.

In quel periodo, i ricercatori che lavoravano con sostanze naturali erano di solito raccogliere campioni durante le loro vacanze e i viaggi di studio. Così, nell’estate del 1969, un certo Hans Peter Frey, ingegnere del laboratorio della Sandoz, tornando dalle sue vacanze in Norvegia, portò a Basilea, nel laboratorio della Sandoz, una manciata di terra raccolta negli altopiani della regione meridionale dell’Hardanger.

Dai campioni analizzati, attraverso procedure standard, furono isolati alcuni funghi per studiare la produzione di sostanze antibiotiche o fungicide. Uno di questi funghi era costituito dal “Tolypocladium inflatum” già denominato “Trichoderma polysplorum”.

Dai test effettuati, risultò che il fungo non possedeva alcun effetto antibatterico ma era, invece, in grado di inibire la crescita di altri funghi provocando in essi un tipo di ramificazione molto particolare.


capacità immunosoppressive

Il chirurgo inglese Roy Y. Calne è nato il 30dicembre 1930. Nel 2012 ha condiviso con Thomas E. Starzl il prestigioso “Clinical Lasker Award” per il suo lavoro sui trapianti.

La sostanza attiva isolata dal fungo fu sottoposta ad un’analisi chimica molto complessa, e si trovò che era costituita da un polipeptide ciclico composto da 11 aminoacidi.

Fu così che nel 1971 Jean F. Borel scoprì che possedeva capacità immunosoppressive, cioè che era in grado di sopprimere selettivamente le cellule T del sistema immunitario senza distruggere le cellule.
Nel 1973, il composto isolato allo stato puro, incominciò a dimostrare le sue proprietà farmacologiche anti-rigetto negli esseri umani e nel 1977 venne utilizzato dal chirurgo britannico Roy Yorke Calne nel trapianto di cuore nel ratto.

Gli esperimenti continuarono allo scopo di individuare la forma migliore di somministrazione e sulla base dei risultati ottenuti, si sviluppò un miscuglio contenente un emulsionante come l’olio d’oliva che permise l’assorbimento della ciclosporina nel sangue.


UN NUOVO FARMACO

Prima di riuscire a produrre dei farmaci partendo dalla sostanza attiva, oggi usata efficacemente non solo come prevenzione del rigetto nei trapianti ma anche in diverse malattie (ad es. malattie autoimmuni come la dermatite atopica, la psoriasi e l’artrite reumatoide), furono necessari diversi studi preclinici e clinici e sperimentazioni lunghe e complesse

A partire dagli anni ’80 del secolo scorso, la ciclosporina entra a far parte dell’uso medico e autorizzata come farmaco immunosoppressore anti-rigetto nei trapianti sia solidi (rene, fegato, cuore, polmone e trapianti combinati cuore-polmone) che di cellule staminali emopoietiche, facendo diminuire la morbilità e la mortalità dei pazienti trapiantati rispetto al passato.


una nuova era nell’immunofarmacologia

Struttura cristallografica dell’eterodimero di calcineurina composto dalle subunità catalitiche (PPP3CA) e regolatorie (PPP3R1).

Grazie alla sua scoperta inizia così una nuova era nell’immunofarmacologia, in quanto rappresenta il primo farmaco immunosoppressivo che ha permesso l’immunoregolazione selettiva delle cellule T senza eccessiva tossicità.

Il suo meccanismo d’azione consiste nel bloccare la trascrizione genica di citochine come l’IL-2 o interleuchina-2 rilasciate dai linfociti T formando un complesso con la ciclofillina (un gruppo di proteine con attività peptidil prolil isomerasi con la funzione di catalizzare l’isomerizzazione di legami peptidici dalla forma trans alla forma cis a residui di prolina facilitando il ripiegamento proteico).


L’inibizione farmacologica della calcineurina

Hartmann F. Stähelin (20ottobre 1925 – 5luglio 2011)

Questo complesso farmaco – recettore inibisce l’attività fosfatasica della calcineurina (una serina-treonina fosfatasi proteica calcio e calmodulina dipendente) che defosforila il fattore di trascrizione NF-AT o fattore nucleare dei linfociti T attivati permettendone l’entrata nel nucleo cellulare. Per questo suo meccanismo d’azione viene indicata anche, insieme ad un altro farmaco immunosoppressore come l’FK 506 o tacrolimus, inibitore della calcineurina.

Coinvolto nella scoperta e nello sviluppo della Ciclosporina è stato anche un altro farmacologo svizzero Hartmann Staehelin (scopritore tra l’altro di un farmaco antitumorale, l’etoposide o Vepesid, e di altri prodotti microbici che inibiscono la proliferazione cellulare), allora capo del Dipartimento di Farmacologia presso la Sandoz, a cui apparteneva il Dipartimento di Immunologia.


riconoscimenti per Borel

Tuttavia, è stata la ricerca condotta da J. Borel e dai suoi colleghi ad ispirare la ricerca di altri farmaci immunosoppressori e in riconoscimento di questo suo fondamentale risultato per il progresso del trapianto di organi, ha ricevuto nel 1986 il prestigioso “Canada Gairdner International Award” e l’onorifico “Premio Cloetta” e nel 1987 il conferimento del “Paul Ehrlich e il Ludwig Darmstaedter Prize” per indagini in medicina nei campi dell’Immunologia, Ematologia, Microbiologia e Chemioterapia sperimentale e clinica.


Articolo del prof. Sergio Barocci


 

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