Il ciclo di Cori

Articolo del prof. Sergio Barocci – Università di Genova per la terza età

Il ciclo di Carl e Gerty Cori

Il ciclo di Cori è un ciclo metabolico detto anche ciclo dell’acido lattico che, tramite la circolazione sanguigna, lega fegato e muscolo scheletrico. Prende il nome da Carl e Gerty Cori, i due ricercatori che lo descrissero tra gli anni ’30 e ’40 del secolo scorso.

Carl Ferdinand Cori (1896 – 1984) è stato un biochimico ceco naturalizzato statunitense, premio Nobel per la medicina nel 1947, insieme alla moglie Gerty Theresa Cori nata Radnitz e al fisiologo argentino Bernardo Houssay, per le loro scoperte su come il glicogeno viene risintetizzato dall’organismo.

La via metabolica da lui scoperta prende il nome di Ciclo di Cori, e mostra come l’acido lattico prodotto nel muscolo durante uno sforzo, in seguito a glicolisi anaerobia, venga trasferito al fegato, dove viene ritrasformato in glucosio tramite la gluconeogenesi.

TAPPE DEL CICLO DI CORI

Le sue tappe sono le seguenti:

Conversione del glucosio ad acido lattico o lattato attraverso la glicolisi anaerobica, nelle cellule muscolari scheletriche. La formazione di acido lattico è un risparmio di tempo e sposta parte del carico metabolico dal muscolo al fegato.
Diffusione dell’acido lattico dalla cellula muscolare scheletrica al circolo sanguigno, grazie al quale raggiunge il fegato, che è il suo principale utilizzatore.
Conversione dell’acido lattico ad acido piruvico o piruvato e successivamente a glucosio attraverso la gluconeogenesi. La membrana plasmatica della maggior parte delle cellule è permeabile sia all’acido lattico che all’acido piruvico e pertanto questi due composti organici possono uscire per diffusione dal muscolo scheletrico attivo ed essere trasportati dal flusso sanguigno al fegato.

Gerty T. R. Cori e il marito Carl F. Cori.

In realtà viene trasportato molto più acido lattico di acido piruvico per l’elevato rapporto NADH/NAD⁺ che esiste nel muscolo scheletrico in attività. L’acido lattico che entra nel fegato viene ossidato ad acido piruvico. Tale reazione viene favorita dal basso rapporto NADH/NAD⁺ presente nel citosol degli epatociti. L’acido piruvico viene poi convertito in glucosio nel fegato tramite la gluconeogenesi.
Diffusione del glucosio dall’epatocita al circolo sanguigno, grazie al quale raggiunge il muscolo scheletrico chiudendo il ciclo. Quindi, il fegato rifornisce di glucosio il muscolo scheletrico in attività e ricava l’ATP di cui ha necessità dalla conversione ad opera della glicolisi dello stesso glucosio in acido lattico. Il glucosio viene poi risintetizzato dall’acido lattico nel fegato.

GLICOLISI ANAEROBIA E GLUCONEOGENESI

Tutto questo vuol significare che parte dell’acido lattico prodotto nel muscolo scheletrico viene prima convertito in glucosio nel fegato, per tornare infine al muscolo chiudendo così il ciclo.

Glucosio → Acido lattico → Glucosio

La sua importanza è testimoniata dal fatto che rappresenta circa il 40% del normale turnover del glucosio plasmatico. Il ciclo di Cori coinvolge anche la corteccia renale, in particolare i tubuli prossimali, essendo un altro sito dove avviene la gluconeogenesi.

Interconversione tra acido lattico e acido piruvico

L’interconversione tra acido piruvico e acido lattico viene favorita dalle diverse proprietà catalitiche dell’enzima lattico-deidrogenasi presente nei diversi tessuti interessati.

Piruvato + NADH + H⁺⇄ lattato + NAD⁺

L’enzima appartiene alla classe delle ossido reduttasi e catalizza la sopraindicata reazione Si tratta di un tetramero composto da due tipi di sub unità molto simili per dimensioni e struttura, ma con diverse proprietà catalitiche, codificate da due geni distinti: il tipo H maggiormente presente nel cuore, e il tipo M predominante nel muscolo scheletrico e nel fegato.

NOBEL PER LA MEDICINA DEL 1947

Carl Ferdinand Cori e Gerty Theresa Cori.

Gerty Theresa Cori nata Radnitz (1896 – 1957) è stata una biochimica ceca naturalizzata statunitense, prima donna a vincere il Nobel per la medicina nel 1947, insieme al marito Carl Ferdinand Cori e al fisiologo argentino Bernardo Houssay, per le sue scoperte su come il glicogeno viene risintetizzato dall’organismo.

Bernardo Alberto Houssay (1887 – 1971) è stato un fisiologo argentino, premio Nobel per la medicina nel 1947, insieme ai coniugi Gerty Theresa Cori e Carl Ferdinand Cori, per le loro scoperte sulla regolazione del livello di glucosio da parte degli ormoni pituitari.

Generalmente, i tessuti con un metabolismo prevalentemente o esclusivamente aerobico, come il cuore, sintetizzano in misura maggiore la subunità H, mentre nei tessuti dove anche il metabolismo anaerobico è importante, come il muscolo scheletrico, la subunità M è prodotta in misura prevalente.

I 5 ISOENZIMI DELLA LATTICO-DEIDROGENASI

Le due subunità si associano in modo da formare 5 tetrameri diversi: H₄, H₃M₁, H₂M₂, H₁M₃, M₄ che prendono il nome di isoenzimi e che differiscono tra loro per composizione strutturale, per proprietà biochimiche e differente distribuzione tessutale come indicato di seguito:

H₄detto anche tipo 1, LDH₁, o A₄, un omopolimero di subunità H, si ritrova nel muscolo cardiaco, rene e globuli rossi;
H₃M₁, anche detto tipo 2, LDH₂, o A₃B, ha una distribuzione simile ad LDH₁;
H₂M₂, anche detto tipo 3, LDH₃, o A₂B₂, si ritrova nella milza, cervello, globuli bianchi, rene e polmone;
H₁M₃, anche detto tipo 4, LDH₄, o AB₃, si ritrova nella milza, polmone, muscolo scheletrico, globuli rossi e rene;
M₄, anche detto tipo 5, LDH₅, o A₄, un omopolimero di subunità M, si ritrova nel fegato, muscolo scheletrico e polmone.

Caratteristiche degli isoenzimi della LDH

L’isoenzima H₄ ha un’affinità per il substrato maggiore rispetto all’isoenzima M₄. L’isoenzima H₄ è inibito allostericamente da elevati livelli del suo prodotto l’acido piruvico mentre l’isoenzima M₄ non lo è. Gli isoenzimi “intermedi” hanno proprietà intermedie, più o meno spostate verso un estremo o l’altro, a seconda del rapporto tra i due tipi di subunità.

Si ritiene che l’isoenzima H₄ sia il più idoneo per catalizzare l’ossidazione dell’acido lattico a acido piruvico, che nel cuore, grazie al suo metabolismo completamente aerobico, viene poi ossidato a CO₂ e H₂O. Nel muscolo scheletrico prevale invece l’isoenzima M₄, più idoneo per catalizzare la riduzione dell’acido piruvico ad acido lattico, consentendo quindi alla glicolisi di procedere in condizioni anaerobiche. Biochimicamente, il ciclo di Cori lega glicolisi anaerobica alla gluconeogenesi, utilizzando tessuti differenti per compartimentalizzare processi opposti. In una stessa cellula a prescindere dal tipo, queste vie metaboliche non sono molto attive simultaneamente e solo quando la cellula ha bisogno di ATP che la glicolisi è più attiva; mentre, invece, quando la la richiesta di ATP è bassa, è la gluconeogenesi ad essere più attiva nelle cellule dove avviene. Da notare, che sebbene le vie metaboliche, come la glicolisi, il ciclo dell’acido citrico, o la gluconeogenesi, siano considerate confinate all’interno delle singole cellule, il ciclo di Cori, come anche il ciclo glucosio-alanina, si “estende” attraverso tipi cellulari differenti.

In poche parole, quando la richiesta di ATP è superiore al flusso ossidativo, come nei casi di sforzo muscolare, le fibre muscolari ricorrono alla produzione di lattato che viene trasportato al di fuori della cellula muscolare per essere immesso nel circolo sanguigno e quindi essere inviato al fegato. Nel fegato il lattato viene riossidato dalla L-lattato deidrogenasi a piruvato, che, a sua volta, è convertito, mediante gluconeogenesi, in glucosio. Il glucosio, prodotto dal fegato, sempre tramite sistema circolatorio torna al muscolo, dove può essere sottoposto ad un ulteriore processo glicolitico oppure può essere conservato nelle riserve di glicogeno. Quindi se all’organismo è richiesto uno sforzo muscolare, può accadere che la bassa concentrazione di O₂ presente nei muscoli si esaurisca, e che la riossidazione a NAD⁺ nella catena respiratoria del NADH + H⁺ prodotto nella tappa della glicolisi dove avviene un’ossidazione con contemporanea fosforilazione, non possa più avvenire. Se ciò accadesse, ogni attività muscolare cesserebbe per mancanza di ATP e la glicolisi sarebbe bloccata. Per evitare ciò, le cellule del muscolo scheletrico hanno creato un meccanismo alternativo che si innesca ogni volta che la glicolisi rischia di bloccarsi per mancanza di NAD⁺: la produzione di lattato. Durante l’esercizio muscolare, oltre all’acido lattico, il muscolo immette in circolo l’aminoacido alanina (Ciclo di Cahill), un precursore del glucosio con un ritmo a volte centinaia di volte più elevato che in condizioni di riposo. Nel muscolo, l’alanina viene prodotta dalla transaminazione del piruvato mentre nel fegato avviene la reazione opposta con formazione di acido piruvico.

L’alanina costituisce, quindi, un mezzo per trasportare l’azoto amminico al fegato in forma non tossica. I vantaggi del ciclo di Cori sono rappresentati da :

rigenerazione del NAD⁺ che fa continuare la glicolisi;
produzione di ATP in loco, cioè nella cellula muscolare che può essere catalizzata più rapidamente;
autonomia della fibra muscolare nei confronti della concentrazione di ossigeno nel sangue;
elevata energia contenuta nei legami C-H del lattato. Per questo, invece di essere espulso dai reni, viene riciclato come glucosio.

Lo svantaggio è , invece, dato dal fatto che lo ione lattato è un catabolita tossico per la cellula perché la sua produzione porta all’acidosi lattica nei muscoli. Ciò può diminuire l’efficienza dei sistemi tampone nel sangue e affaticamento fisico poiché l’aumento dell’acidità nei tessuti inibisce parzialmente le reazioni di energetica muscolare causando appunto la sensazione di fatica che porta a una riduzione fino alla cessazione dell’attività motoria. La risposta immediata è l’iperventilazione che fa diminuire l’acidità dell’organismo provocando però un ‘debito di ossigeno. Questo viene soddisfatto quando tutto il lattato o l’acido lattico viene riconvertito in glucosio tramite la gluconeogenesi epatica (sintesi del glucosio a partire da molecole che non sono carboidrati); il lattato perciò segue un andamento ciclico noto come ciclo dei cori, che prende il nome appunto dai coniugi Cori che lo scoprirono.

Note bibliografiche:

Cori C.F. and Cori G.T.: “Carbohydrate metabolism“. Annu Rev Biochem. 1946;15:193-218

Garrett R.H., Grisham C.M. “Biochemistry. 4th Edition“. Brooks/Cole, Cengage Learning, 2010
Rosenthal M.D., Glew R.H. “Medical biochemistry – Human metabolism in health and disease“. John Wiley J. & Sons, Inc., Publication, 2009
https://it.wikipedia.it
The Nobel Prize in Physiology or Medicine 1947
Gerty Cori (Biographical)
Gerty Theresa Cori (1896-1957)