Un pioniere dell’immunologia: Rolf Zinkernagel

Un pioniere dell’immunologia: Rolf Zinkernagel

Ritratto di Rolf Zinkernagel, 1996. Photo: Boo Jonsson

Rolf Martin Zinkernagel ha vinto il Premio Nobel per la Medicina e Fisiologia del 1996per la scoperta del riconoscimento degli agenti infettivi da parte del sistema immunitario.

Rolf Martin Zinkernagel nasce il 6gennaio del 1944 a Riehen vicino a Basilea, in Svizzera, dove trascorre con la sua famiglia i suoi primi venticinque anni.

Non appena ottenuto il diploma, nel 1962, si dedica allo studio della Medicina. Inizialmente la sua idea è quella di andare a lavorare in Africa sulla lebbra, ma la sua richiesta non viene accettata a causa della sua giovane età e per mancanza di esperienza. Di conseguenza, nel 1969, presenta domanda per un Ph.D. presso l’Università di Zurigo. Nell’attesa di una risposta, si dedica presso l’istituto di anatomia dell’Università di Basilea, allo studio della crescita dei capillari nell’epifisi delle ossa lunghe.


giovane ricercatore in svizzera

Peter Doherty e Rolf Zinkernagel alla “Royal Swedish Academy of Sciences”, nel 1996. Photo: Boo Jonsson

Dopo aver conseguito il dottorato di ricerca nel 1970, riceve una borsa di studio post-dottorato di due anni presso il Dipartimento di Biochimica dell’Università di Losanna dove impara l’immunologia e l’immunochimica.

Il suo progetto di ricerca consiste nel tentativo di riuscire a monitorare con un tracciante radioattivo, il cromo 51 (Cr 51), la distruzione delle cellule estranee da parte degli effettori del sistema immunitario, in modo da comprenderne il meccanismo, cioè in poche parole misurare la radioattività delle cellule infettate da batteri. Il suo obbiettivo è di riuscire a far incorporare il Cr 51 alle cellule e quindi di misurare il rilascio della radioattività durante la morte delle cellule stesse.


in australia

Introduzione del discorso di ringraziamento della consegna del Nobel della Medicina del dott. Zinkernagel.

Purtroppo questi esperimenti non gli forniscono i risultati che sperava dal momento che il cromo non viene ben assorbito dalla cellula batterica né tantomeno rilasciato in modo dipendente dalla vitalità della cellula batterica.

Nel 1972, dopo aver seguito un corso di immunologia dell’Organizzazione Mondiale della Sanità a Losanna, tenuto dal professor Robert V. Blanden, leader del gruppo di immunologia presso la “John Curtin School of Medical Research“, Australian National University e grande esperto delle risposte immunitarie cellulo-mediate, Zinkernagel presenta la domanda per una seconda borsa di studio post-dottorato presso la stessa Università dove lavora Blanden, a Canberra, pianificando di studiare l’immunità cellulo-mediata a Listeria e Salmonella sotto Blanden.

Nel gennaio del 1973 quando Zinkernagel arriva a Canberra in Australia, sebbene non avesse originariamente intenzione di conseguire un altro dottorato di ricerca, entra nel programma di immunologia presso l’Australian National University, poco dopo aver iniziato a collaborare insieme al borsista australiano post-dottorato, Peter Doherty, un altro ricercatore interessato soprattutto allo studio dei processi infiammatori del cervello indotti dall’infezione virale con LCMV (lymphocytic choriomeningitis mammarenavirus).


L’incontro con Doherty

I risultati iniziali della collaborazione con Doherty vengono pubblicati sulle riviste Lancete Nature e successivamente nel 1996 il conferimento per entrambi del Premio Nobel per la Medicina per la scoperta del meccanismo della restrizione dell’MHC che contribuirà alla nascita dell’Immunologia moderna.

In breve, utilizzando topi infettati con il virus della corionmeningite linfocitaria (LCMV) essi osservarono che le cellule T di un ceppo H-2k erano in grado di uccidere solo le cellule bersaglio dello stesso ceppo infettate con il virus ma non le cellule bersaglio infettate appartenenti ad un altro ceppo H-2d. Risultava, però, vero il contrario cioè quando venivano utilizzate cellule T di topi H-2d infettate con LCMV, queste cellule erano in grado di uccidere cellule bersaglio infettate di topi H-2d ma non cellule bersaglio infettate di topi H-2k.


restrizione MHC

Alla luce di questi esperimenti, i due ricercatori proposero:
a) che il recettore delle cellule T o TCR riconosceva le molecole MHC che erano state modificate dal virus
b) in alternativa che il recettore TCR riconosceva un complesso che si era formato tra il virus e le molecole MHC

Il processo è definito “ MHC restriction o restrizione MHC” e spiega perché le molecole MHC sono da considerarsi dei forti antigeni di istocompatibilità e perché possono anche predisporre a determinate malattie.


lavori successivi

Nei lavori successivi, Zinkernagel e Doherty propongono altri aspetti più rilevanti del loro lavoro, legati ad alcune modalità della risposta immunitaria e in particolar modo sulla reazione svolta dai linfociti T nei confronti di antigeni estranei a un organismo.
In pratica, un linfocita T può riconoscere una sostanza estranea (antigene) all’organismo al quale appartiene solo se l’antigene, adeguatamente elaborato, viene presentato al linfocita nel contesto di particolari molecole di istocompatibilità tessutale, note come molecole MHC.
Il concetto che un linfocita debba riconoscere il self simultaneamente al nonself fornisce nuovi strumenti di lavoro, sia per le conoscenze di base sul sistema immunitario, sia per le potenziali applicazioni terapeutiche in corso di malattie autoimmuni, neoplastiche e virali.
La scoperta dell’MHC restriction apre la strada ai progressi nei settori del trapianto, dello sviluppo di vaccini e del trattamento delle malattie autoimmuni e infettive.
Nel 1976, Zinkernagel reclutato da Frank Dixon, un ricercatore biomedico conosciuto per le sue ricerche sulle malattie del sistema immunitario e direttore della Scripps Reasearch Institute di San Diego, si trasferisce in California a “La Jolla” dove continua lo studio dell’immunità cellulo -mediata concentrandosi in particolare sul ruolo dell’MHC e del timo nel conferire ai linfociti la capacità di riconoscere le molecole self, proprie dell’organismo stesso, e quindi di non attaccarle come estranee.

Ritorna in Svizzera nel 1979 dove gli viene offerta una buona posizione presso l’Università di Zurigo entrando a far parte della facoltà del Dipartimento di Patologia come professore associato. Promosso professore ordinario nel 1988, Zinkernagel è poi nominato co-direttore e fondatore dell’Istituto di Immunologia Sperimentale dell’Università nel 1992, per poi ritirarsi da entrambe le posizioni nel 2008.


Riconoscimenti ricevuti

Tra gli altri premi e riconoscimenti vari , a parte il Nobel nel 1996 , sono da menzionare :
-1983 Premio Paul Ehrlich e Ludwig Darmstaedter
-1986 Premio Internazionale della Fondazione Gairdner
-1987 Premio William B. Coley
-1995 Albert Lasker Basic Medical Research Award “per la scoperta storica della restrizione MHC del riconoscimento delle cellule T e l’ipotesi del self alterato”
-1996 Membro straniero, Accademia Nazionale delle Scienze
-1998 Membro straniero, American Academy of Arts and Sciences
-1999 Compagno Onorario dell’Ordine d’Australia per il servizio alla ricerca scientifica, in particolare per il ruolo delle proteine nel complesso maggiore di istocompatibilità nella
cellula mediata.

-2001 Membro straniero, American Philosophical Society


articolo del prof. Sergio Barocci


Bibliografia:
  • 1) Doherty PC, Zinkernagel RM 1975 “Enhanced immunological surveillance in mice heterozygous at the H-2 gene complexNature Jul 3;256(5512):50-2
  • 2) Doherty PC, Zinkernagel RM 1975 “A biological role for the major histocompatibility antigensThe Lancet Jun 28;1(7922) : 1406- 9
  • 3) Doherty PC, Zinkernagel RM 1975 “ H-2 compatibility is required for T -cell mediated lysis of target cells infected with lymphocytic choriomeningitis virus” J Exp Med. 1975 Feb 1; 141(2): 502-7
  • 4) Zinkernagel RM, Doherty PC 1975 “ H-2 compatability requirement for T-cell-mediated lysis of target cells infected with lymphocytic choriomeningitis virus. Different cytotoxic T-cell specificities are associated with structures coded for in H-2K or H-2D “.J Exp Med Jun 1;141(6):1427-36
  • 5) Zinkernagel RM, Hengartner H. 1997 “Antiviral immunity” Immunol Today. 1997 Jun;18(6):258-60
  • 6) Zinkernagel RM, Doherty PC 1997 “ The discovery of MHC restriction “Immunol Today Jan;18(1):14-7
  • 7) Zinkernagel RM 2002 “ Antiinfection immunity and autoimmunity “ Ann N Y Acad Sci. Apr;958:3-6
  • 8) Zinkernagel RM 2003 “ On natural and artificial vaccinations “ Ann Rev Immunol. ;21:515-46.
  • 9) Zinkernagel RM 2014 “ On the Role of Dendritic Cells Versus Other Cells in Inducing Protective CD8+ T Cell Responses “Front Immunol. Feb 10;5:30

alcuni riferimenti:

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