Peter Doherty e la scoperta del fenomeno della restrizione del MHC

Peter Doherty e la scoperta del fenomeno della restrizione del ‘MHC’

Peter Charles Doherty è nato a Brisbane il15 ottobre 1940.

Peter Charles Doherty è veterinario australiano nato il 15 ottobre 1940.
Peter Doherty ha condiviso il premio “Albert Lasker Award for Basic Medical Research”  nel 1995 ed il Premio Nobel per la Medicina nel 1996 con il ricercatore svizzero Rolf M. Zinkernagel per la scoperta di come il sistema immunitario riconosce le cellule infette da virus.
La loro scoperta ha, a sua volta, posto le basi per una comprensione dei meccanismi generali utilizzati dal sistema immunitario cellulare per riconoscere sia i microrganismi estranei che le molecole dello stesso organismo. Questa scoperta è quindi molto rilevante per la medicina clinica; riguarda sia gli sforzi per rafforzare la risposta immunitaria contro i microrganismi invasori e alcune forme di cancro, sia gli sforzi per ridurre gli effetti delle reazioni autoimmuni nelle malattie infiammatorie, come le condizioni reumatiche, la sclerosi multipla ed il diabete.


gli studi immunologici

La scoperta del fenomeno della restrizione MHC: Questi esperimenti furono completati e pubblicati nel 1974.

I due scienziato hanno svolto insieme le ricerche, per le quali sono stati insigniti del Premio Nobel, tra il 1973 ed il 1975 presso la “John Curtin School of Medical Research” di Canberra, in Australia.
Durante gli studi sulla risposta dei topi ai virus, essi scoprirono che i linfociti devono riconoscere sia il virus che alcune ‘auto-molecole‘ – i cosiddetti antigeni del sistema maggiore di istocompatibilità – per uccidere le cellule infette da virus. Questo principio di riconoscimento simultaneo sia di sé che di molecole estranee ha da allora costituito una base per l’ulteriore comprensione della specificità del sistema immunitario cellulare.
Zinkernagel e Doherty hanno usato come cavie dei topi per studiare il modo in cui il sistema immunitario, e in particolare i linfociti T, potevano proteggere gli animali dalle infezioni inoculate da un tipo di virus in grado di causare una forma di meningite. I topi infetti sviluppavano linfociti T killer, che in provetta erano in grado di uccidere le cellule infettate dal virus.


una scoperta inaspettata

Rolf Martin Zinkernagel è nato a Riehen, in Svizzera, il 6 gennaio 1944.

Ma vi fu una scoperta inaspettata: i linfociti T, anche se erano reattivi contro quel virus, non erano in grado di uccidere le cellule infettate da un altro ceppo di topi. Ciò che decideva se una cellula fosse eliminata o meno da questi linfociti killer non era solo se fossero stati infettati dal virus, ma anche se avessero portato la variante “corretta” di antigeni di istocompatibilità, quelli del topo stesso infetto. I risultati di Zinkernagel e Doherty, pubblicati sulla rivista “Nature” nel 1974, hanno dimostrato in modo conclusivo la necessità che il sistema immunitario cellulare riconosca simultaneamente sia le molecole “estranee” (nel presente caso da un virus) sia le molecole “self” (antigeni del sistema maggiore di istocompatibilità).
Ciò che divenne anche evidente era l’importante funzione dei principali antigeni del sistema maggiore di istocompatibilità nella normale risposta immunitaria dell’individuo e non solo in combinazione con il trapianto.


Il Complesso Maggiore di Istocompatibilità

Il complesso maggiore di istocompatibilità o, in inglese, “Major Histocompatibility Complex” (MHC) è un gruppo di geni polimorfici costituito da 30 unità (tuttora individuate), localizzato sul braccio corto del cromosoma 6 (nel topo sul cromosoma 17). I prodotti genici tipici del complesso MHC sono proteine che, in cellule tissutali nucleate infettate, legano molecole tipiche del patogeno e le espongono sulla membrana. Prendono così funzione di antigeni che rendono visibili le cellule infette ai recettori dei linfociti T. Mentre i prodotti dei geni MHC-I sono antigeni direttamente implicati nel fenomeno del rigetto, quelli che derivano dall’MHC-II sono attivi nei fenomeni di cooperazione cellulare che si verificano nell’ambito della risposta immunitaria. Nell’uomo l’MHC prende il nome di “Human leukocyte antigen” (HLA) e nei topi H2.


il fenomeno della restrizione del MHC

I linfociti T helper CD4+ riconoscono solo MHC di classe II, mentre i linfociti CD8+ solo le MHC di classe I e solo con il legame al complesso peptide-MHC (e non solo peptide) essi possono innescare la risposta immunitaria. Questo è detto “fenomeno della restrizione del MHC” e fu scoperto per la prima volta da Zinkernagel e Peter Doherty nella loro serie di studi.

Questi esperimenti furono completati e pubblicati nel 1974. Zinkernagel e Doherty hanno raccolto splenociti contenenti linfociti T citotossici specifici virali (CTL) da ceppo di topo infetto A. Questi CTL sono stati quindi miscelati in vitro con fibroblasti di topo C3H o macrofagi derivati da ceppi diversi, infetto da LCMV (lymphocytic choriomeningitis virus) o non infetto ed etichettato con Chromium-51 (Cr-51).


concludendo

L’uccisione da parte dei CTL delle cellule bersaglio è stata valutata mediante il rilascio del Cr-51. Questi esperimenti hanno dimostrato che i CTL specifici per LCMV sono “MHC limitati” e quindi lisano solo le cellule che trasportano lo stesso MHC del ceppo generato da quei CTL.


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