La schizofrenia ed il farmaco che ha rivoluzionato il trattamento delle psicosi

NELLA GIORNATA MONDIALE DELLA SALUTE MENTALE (#WorldMentalHealthDay) MI PIACE RICORDARE IL FARMACO CHE HA RIVOLUZIONATO IL TRATTAMENTO DELLA SCHIZOFRENIA

Eugen Bleuler (Zollikon, 30 aprile 1857 – Zollikon, 15 luglio 1939)

Il termine “schizofrenia” si traduce approssimativamente come “scissione della mente” e deriva dalle parole in lingua greca schizein (σχίζειν, “dividere“) e phrēn (φρήν, genitivo φρενός, “mente“).
Il termine fu coniato dallo psichiatra svizzero Eugen Bleuler il 24 aprile 1908 e aveva lo scopo di descrivere la separazione tra la personalità, il pensiero, la memoria e la percezione. Bleuler descrisse i principali sintomi come le 4 A: appiattimento dell’Affetto, Autismo, Associazione ridotta di idee e Ambivalenza. Bleuler si rese conto che la malattia non era una demenza, per via del fatto che alcuni dei suoi pazienti tendevano a migliorare e non a peggiorare, e quindi propose il termine schizofrenia.
Il trattamento della schizofrenia è stato rivoluzionato a metà degli anni cinquanta con lo sviluppo e l’introduzione della clorpromazina (CPZ). La “clorpromazina cloridrato” (nome commerciale LARGACTIL / THORAZINE) è una fenotiazina usata attualmente principalmente come neurolettico.


NASCITA DELLA CLORPROMAZINA

pubblicità della clorpromazina.

La clorpromazina è stata sintetizzata l’11 Dicembre 1951 da Paul Charpentier nei laboratori della compagnia farmaceutica francese “Rhône-Poulenc” e rilasciata nel maggio 1952 per essere sottoposta a diverse indagini cliniche con lo scopo di migliorare gli effetti dell’anestesia generale.
L’uso potenziale della clorpromazina in psichiatria fu riconosciuta per la prima volta da Henri Laborit (1914-1995), un chirurgo e fisiologo dell’esercito francese. Insiema a due colleghi, Huguenard e Alluaume, Laborit impiegò il farmaco in aggiunta agli anestetici chirurgici (“cocktail anestetico“, “cocktail litico“) a causa del suo effetto di abbassamento della temperatura corporea. Egli scoprì che la CPZ, nel dosaggio di 50-100 mg somministrato per via endovenosa, produceva disinteresse senza perdita di coscienza e con solo una leggera tendenza a dormire.


La clorpromazina in psichiatria

Una pubblicità della clorpromazina.

Dato che il raffreddamento con acqua era stato usato in Francia per controllare l’agitazione, Laborit riuscì a convincere dei colleghi, Hamon, Paraire e Velluz, del “Servizio neuropsichiatrico di Val de Grâce“, presso l’ospedale militare di Parigi, a provare la CPZ nel trattamento di uno dei suoi pazienti. Il suo primo articolo sulla CPZ fu pubblicato nel numero del 13 febbraio de “La Presse Médicale” nel 1952 con il titolo “Un nuovo stabilizzatore vegetativo (autonomo)” (Laborit et al 1952).

Jacques Lh., un ventiquattrenne affetto da psicosi maniaca ed agitazione severa, è stato il primo paziente psichiatrico ad assumere la clorpromazina. Gli furono somministrati 50 mg di farmaco per via endovenosa alle ore 10 del 19 Gennaio 1952. Gli effetti della clorpromazina su Jacques Lh. furono riportati il 22 febbraio 1952 dal colonnello Paraire, durante una riunione della “Société Médico-Psychologique” a Parigi, e, sulla base di questa presentazione, venne pubblicato il primo documento sulla clorpromazina nella psichiatria, nell’edizione del Marzo 1952 degli “Annales Médico-psychologiques“, la rivista ufficiale della società.


una vera e propria rivoluzione psichiatrica

Henri Laborit (Hanoi, 21 novembre 1914 – Parigi, 18 maggio 1995) https://www.semanticscholar.org/paper/Henri-Laborit-and-the-inhibition-of-action-Kunz/81cf83196adbec33c986484609fbc1a3ce92dee5/figure/0

La clorpromazina divenne disponibile su prescrizione per la cura di attacchi psicotici e malattie mentali in Francia, a partire dal dicembre del 1952. Le indagini cliniche con la CPZ erano iniziate all’Ospedale di Saint-Anne – di Parigi il 24 marzo 1952. Poiché si credeva che il farmaco funzionasse inducendo il “letargo artificiale“, gli impacchi di ghiaccio venivano usati per migliorare il “raffreddamento“. Non ci volle molto per riconoscere che il raffreddamento non aveva nessun contributo sull’effetto terapeutico del farmaco. Nella maggior parte dei pazienti la sola CPZ, nella dose giornaliera di 75 mg, era sufficiente per controllare il comportamento. Le sei pubblicazioni di Jean Delay e Pierre Deniker, durante i sei mesi che seguirono, prepararono il terreno per l’introduzione della CPZ in psichiatria.

Il nome commerciale scelto per la clorpromazina fu ‘’Largactil’’, in modo da evidenziare le diversità delle azioni farmacologiche.


una rivoluzione

Nel giro di tre anni, 1953-1956, il trattamento mediante clorpromazina si diffuse in tutto il mondo diventando ufficialmente il primo psicofarmaco per la cura di malattie mentali.
La clorpromazina ha superato ed eclissato in pochi anni i vecchi trattamenti antipsicotici costituiti dall’elettroshock, lo shock insulinico e lobotomia praticata per via chirurgica, aprendo la via a nuove modalità più efficaci e meno cruenti di affrontare le varie forme di disagio psichico.


test farmacologici

Una ‘lobotomia chimica’. https://www.youtube.com/watch?v=lIyi97YPa_k&feature=youtu.be

Il collegamento farmacologico tra gli “antistaminici” agli “antipsicotici” venne fornito da un test in grado di rilevare l’effetto centrale dei farmaci in base all’aumento del tempo necessario ai ratti addestrati a salire su una corda verticale per il cibo. Questo test venne adottato da Simone Courvoisier, nei laboratori della Rhône-Poulenc, per misurare gli effetti centrali delle fenotiazine e fu utilizzato successivamente in combinazione con altri indicatori comportamentali – come la riduzione dell’attività motoria spontanea, l’induzione dell’immobilità catalettica, l’antagonismo del vomito indotto dall’apomorfina, l’inibizione dell’autostimolazione intracranica – nello screening pre-clinico per farmaci con un profilo terapeutico simile alla CPZ.


il test farmacologico che distingueva la cpz dai barbiturici

Leonard Cook, nei laboratori farmacologici della Smith, Kline e French, negli Stati Uniti, fu il primo a sviluppare un test farmacologico comportamentale che distinguesse la CPZ dai barbiturici e altri vecchi sedativi. Egli stabilì che la CPZ era diversa dai barbiturici perché bloccava selettivamente la risposta di evitamento condizionata (comportamentale) e lasciava inalterato il riflesso motorio incondizionato (fuga). L’impiego del test di Cook nella selezione di composti simili alla CPZ portò alla fine degli anni cinquanta ad un numero costantemente crescente di farmaci antipsicotici.


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