Benzodiazepine: come tutto è cominciato

Benzodiazepine: come tutto è cominciato

Lo sviluppo delle benzodiazepine (BDZ)) è stato un momento fondamentale nel progresso della moderna psicofarmacologia. La loro scoperta, tuttavia, non fu casuale. A partire dall’inizio del novecento, l’industria farmaceutica, ben consapevole del fatto che c’era un profitto da realizzare, aveva concentrato i suoi sforzi sul rapido sviluppo di sostanze chimiche che “modificano il tono dell’umore”.

I bromuri e l’idrato di cloralio avevano sostituito la droga miracolosa del XVIII secolo, l’oppio, con la motivazione che essa era troppo pericolosa.


barbiturici e fenotiazine

Acido dietil-barbiturico: fra i numerosi derivati dell’acido barbiturico esso è il più noto e importante per le sue applicazioni terapeutiche. (http://www.treccani.it/enciclopedia/veronal_%28Enciclopedia-Italiana%29/)

Questi furono sostituiti negli anni trenta dai barbiturici considerati “più sicuri”. Negli anni ’50, tuttavia, il potenziale di dipendenza dei barbiturici stava causando sempre maggiori preoccupazioni.

L’avvento delle fenotiazine e del meprobamato (nome commerciale Miltown) ha cercato di soddisfare il crescente bisogno di prescrizioni meno pericolose per trattare l’ansia. Nonostante il loro enorme successo, era chiaro che le fenotiazine avevano troppi effetti collaterali per giustificare il loro uso nei pazienti seguiti a livello ambulatoriale, mentre il meprobamato era spesso troppo poco efficace. Quindi la necessità di un farmaco con una potenza di medio range tra il meprobamato e le fenotiazine era grande.


sviluppo delle benzodiazepine

Reclame del 1967 del MILTOWN: ti senti in competizione con i computer? Ciò ti crea un disagio psicologico? Ecco per te un farmaco contro l’ansia.

Nel 1954, nei laboratori della compagnia farmaceutica Hoffmann-La Roche di Nutley nel New Jersey, USA, il dott. Leo Sternbach (1908-2005) iniziò a studiare una classe di composti inesplorati, le “benzeptoxdiazine“, con cui in precedenza aveva lavorato quando era studente in Polonia.
Un chimico di solito sceglie una delle tante vie per cercare nuovi agenti terapeutici, come la sintesi di farmaci simili ai medicinali già presenti in natura o la modifica di farmaci esistenti per trovare composti con maggiore utilità. Un’altra opzione è sviluppare una teoria e scegliere dei composti per testarla o utilizzare a caso sostanze chimiche per valutarne gli effetti farmacologicamente attivi e terapeutici.


la scelta del dott Sternbach

il dott. Leo Sternbach

Il dott. Sternbach decise di rivisitare i composti che aveva aiutato a sintetizzare 20 anni prima, ma la cui attività biologica era sconosciuta. Ben presto scoprì che questi composti non erano “anelli a sette membri” come in precedenza aveva creduto, ma erano “anelli a sei membri”. Sebbene fosse in grado di ricavarne 40 nuovi composti, tutti, sfortunatamente, si rivelarono farmacologicamente inerti. Alla fine, decise di trattare uno dei derivati ​​con metilamina, un’ammina primaria, ed etichettò la polvere bianca cristallina risultante, Ro 5-0690, solubile in acqua, ma la accantonò per un esame successivo. Egli dimenticò il complesso fino a diciotto mesi dopo, nel 1957, quando il laboratorio di Sternbach fu pulito da un assistente.


Il caso, un amico

L’assistente si imbatté in questa sostanza chimica e chiese se dovesse essere gettato via o essere inviato per uno screening. Sternbach ci pensò per un momento e disse che il prodotto doveva essere inviato al laboratorio di ricerca farmacologica della Roche per un’ulteriore valutazione.

Nel luglio di quell’anno Sternbach ricevette una relazione dal farmacologo della Roche, il dott. Lowell Orland Randall, in cui si affermava che

“la sostanza ha effetti ipnotici, sedativi e antistricninici nei topi simili al meprobamato”.

La sostanza era anche molto più potente del meprobamato come rilassante muscolare nei gatti. A differenza dei 40 composti di ossido di quinazolina inerte che lo hanno preceduto, questa sostanza chimica, il clordiazepossido, si è rivelata una 1,4-benzodiazepina con una struttura ad anelli a “sette membri” e un grande potenziale clinico.


farmaci efficaci

Il clordiazepossido, nome IUPAC 7-cloro-2-metilamino-5-fenil-3H-1,4-benzodiazepin-4-ossido

Questo farmaco risultò essere l’agente più attivo del gruppo e divenne noto come Librium. Il tempo era ormai maturo per gli studi clinici dopo che erano stati condotti studi farmacologici e di tossicità più dettagliati. Nel 1958 il composto Ro 5-0690 (methaminodiazepoxide o clordiazepossido) fu somministrato a pazienti geriatrici in dosi relativamente elevate e risultò essere principalmente sedativo. Esso produceva anche atassia e confusione del linguaggio. Di conseguenza, l’interesse per il farmaco diminuì fino a quando il dott. Irvin Cohen di Galveston, in Texas, ed altri due ricercatori clinici accettarono di partecipare a sperimentazioni cliniche del farmaco nei loro pazienti “psiconevrotici”. Tutti e tre furono impressionati dall’azione ansiolitica del farmaco, che si manifestava senza alcun annebbiamento di coscienza o disfunzione intellettuale.


altre benzodiazepine

Pubblicità del Valium (1965)

La tossicità era minima e il successo dei test di Fase III di sperimentazione in migliaia di pazienti in tre ambienti (carcere, clinica ed ambulatorio privato) ha portato alla sua approvazione da parte della FDA nel febbraio 1960. Un mese dopo, il farmaco venne commercializzato come Librium. La prima nota clinica sulla sua efficacia terapeutica è stata pubblicata nel numero del marzo 1960 del Journal of American Medical Association.
Nel 1963 il Valium fu introdotto come tranquillante ancora più potente. La terza benzodiazepina, Serax, fu introdotta nel giugno 1965. Nonostante l’iniziale abbandono del clordiazepossido come semplice sedativo, divenne evidente, con un’indagine persistente, che i farmaci della sua classe riducevano l’ansia, le complicazioni dell’alcolismo acuto, stati convulsi e tensione muscolare . Il loro uso divenne universale e le nuove varietà di benzodiazepine proliferarono.


tratto da:
  • The Librium Story” di Dilip Ramchandani, MD (Director, Consultation/Liaison Service Department of Psychiatry and Behavioral Science, Temple University Hospital, Philadelphia, PA) (https://www.benzo.org.uk/librium.htm)

 

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