Alfred Knudson e l’origine della teoria del gene oncosopressore (Kudson Hypothesis)
Negli anni settanta del novecento vengono sviluppate alcune teorie genetiche sull’oncogenesi: i proto-oncogeni (come il ‘SRC’) attivano il cancro, mentre gli anti-oncogeni (come il ‘RB’) lo sopprimono.
Alla base della loro scoperta vi è la two-hit hypothesis, elaborata nel 1971 da Alfred George Knudson (al Texas Medical Center) in merito a casi di retinoblastoma. Knudson osservò che l’età di insorgenza del retinoblastoma segue cinetiche del secondo ordine, che sottendono la presenza di due eventi genetici indipendenti. Egli ipotizzò che fossero sufficienti mutazioni a carico di un singolo gene, ma che tale gene dovesse essere mutato presso entrambi gli alleli.
A differenza degli oncogeni, solitamente gli oncosoppressori seguono la two-hit hypothesis (dall’inglese, ipotesi dei due colpi), che implica che entrambi gli alleli di un determinato gene siano mutati perché si manifesti un effetto. Ciò è dovuto al fatto che, qualora un solo allele sia danneggiato, il secondo resterebbe in ogni caso in grado di generare una proteina corretta. In altre parole, le mutazioni dei geni oncosoppressori sono solitamente recessive, mentre quelle degli oncogeni sono comunemente dominanti.
eccezioni alla regola di Knutson
Esistono diverse eccezioni alla regola de “i due colpi”.
Ad esempio alcune mutazioni di “p53” possono indurre un fenotipo dominante negativo, che consiste in una proteina p53 in grado di impedire il corretto funzionamento della proteina corretta sintetizzata a partire dall’allele non mutato.
Altre eccezioni sono legate agli oncosoppressori che manifestano una cosiddetta aploinsufficienza, come avviene ad esempio per l’inibitore del ciclo cellulare “p27”.
con le parole di knudson
“A quanto pare, due classi di geni sono importanti per la genesi dei tumori infantili.
Una classe, quella degli oncogeni, agisce in virtù di un’attività anormale o elevata.
L’altra classe, quella degli anti-oncogeni [o soppressori del cancro], è recessiva nell’oncogenesi; il cancro si sviluppa quando entrambe le copie normali hanno subito una mutazione o sono state cancellate. Alcune persone sono portatrici di una simile mutazione e sono estremamente predisposte ai tumori perché è necessario solamente un evento somatico affinché si ammalino.
Alcuni bambini, anche se non sono portatori di tale mutazione, possono ammalarsi di tumore come risultato di due eventi somatici”
Alfred G. Knudson (9agosto 1922 – 10luglio 2016), medico e genetista statunitense
[“The Genetics of Childhood Cancer” – Bulletin du Cancer 75, n. 1 (1988)]
riferimenti
- https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC389051/pdf/pnas00079-0129.pdf
- Baker SJ, Markowitz S, Fearon ER, Willson JK, Vogelstein B., “Suppression of human colorectal carcinoma cell growth by wild-type p53.“, in Science, vol. 249, nº 4971, 1990, pp. 912–5,
- Fero ML, Randel E, Gurley KE, Roberts JM, Kemp CJ, “The murine gene p27Kip1 is haplo-insufficient for tumour suppression”, in Nature, vol. 396, nº 6707, 1998, pp. 177–80,
- https://it.wikipedia.org/wiki/Gene_oncosoppressore
- https://en.wikipedia.org/wiki/Alfred_G._Knudson