Primo xenotrapianto di fegato di maiale geneticamente modificato in un ricevente umano

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Primo xenotrapianto di fegato di maiale geneticamente modificato in un ricevente umano

 

il trattamento più efficace per le malattie epatiche allo stadio terminale

Schema di xenotrapianto di fegato suino geneticamente modificato.

Il trapianto di fegato è il trattamento più efficace per le malattie epatiche allo stadio terminale e a causa del numero di donazioni allogeniche che non riesce a soddisfare la crescente domanda di trapianti, si è ritenuto per far fronte a questa carenza, di utilizzare organi suini considerati un integratore ideale per la loro funzione fisiologica e per le loro compatibili dimensioni.
Oggi, grazie ai progressi tecnologici nell’editing genomico, è possibile la rimozione di geni chiave che mediano il rigetto iperacuto come GGTA1 (sintetizza la glicoproteina ɑ – 1,3 galattosil transferasi 1), B4GALNT2 (codifica per la β – 1,4 -N – acetil galattosamil transferasi 2) e CMAH (sintetizza l’acido N- glicolil neuraminico o Neu5Gc) e l’inserimento di transgeni umani per facilitare la compatibilità con gli xenotrapianti, tra cui la trombomodulina (hTBM) e l’eme-ossigenasi 1, allo scopo di prevenire la formazione di coaguli di sangue.

STUDI SUI TRAPIANTI

Radiografia toracica di un paziente trapiantato con cuore suino geneticamente modificato. By Griffith, B. P. et al. ( 2022).

Infatti, a partire dal 2022, è stato possibile condurre in USA e in Cina studi pre-clinici e clinici di trapianti di cuore e di rene e di una ghiandola di timo da maiali, in soggetti sia viventi che cerebralmente morti. Alcuni di questi pazienti sono deceduti nel giro di pochi mesi anche se non è stato chiarito se ciò sia stato causato principalmente dallo xenotrapianto mentre altri (un paio) sono stati dimessi dall’ospedale per essersi ripresi bene.
Il fegato, rispetto ad altri trapianti di organi di maiale (di cuore e di rene) è rimasto indietro perché risultato più difficile da trapiantare a causa della sua più complicata funzionalità come ad esempio la produzione di bile, di albumina e di altri fattori per modulare il sistema immunitario, anche se in passato specialmente negli anni ‘60 e ‘70 del secolo scorso sono state tentati molti xenotrapianti di fegato per aiutare i pazienti con insufficienza epatica.

TRAPIANTI DI FEGATO

Durante l’operazione del 28 maggio maggio, i medici hanno prima rimosso la milza dalla scimmia e poi hanno inserito parte del fegato del maiale. La fotografia, secondo il China Daily, risale al 6 giugno 2013.

L’utilizzo di questa metodologia è stato però abbandonata con la maggiore diffusione di trapianti di fegato da donatori umani. Tuttavia, negli anni’90 sono stati condotti, ancora, una serie di esperimenti analoghi con fegati di maiale non modificati su persone con insufficienza epatica ma anche, in questi casi, i risultati sono risultati scarsi perché si verificavano rigetti immediati poche ore dopo per rigonfiamento e interruzione del flusso sanguigno nel giro di poche ore dei fegati trapiantati.
Nel 2013 il team trapiantologico cinese dell’Ospedale Xijing presso la Quarta Università di Medicina Militare di Xi’an, capoluogo della provincia dello Shaanxi, ha cercato di trapiantare per la prima volta un fegato ausiliario eterotopico da maiale in un primate non umano che è poi sopravvissuto 14 giorni.
Successivamente, lo stesso team ha condotto altre ricerche con xenotrapianti di organi diversi dal fegato come cuore, rene, cornea, e cute.

Nel dicembre del 2023 è stata la volta del team chirurgico della Perelman School of Medicine dell’Università della Pennsylvania a collegare esternamente un fegato di maiale geneticamente modificato ad un paziente cerebralmente morto. L’equipe chirurgica era supervisionata dal dott. Abraham Shaked.

CINESI E AMERICANI

Xenotrapianto di fegato. Incisione chirurgica.

L’organo ha funzionato normalmente per ben 72 ore. Questo esperimento ha rappresentato un ulteriore passo verso l’utilizzo di fegati di suini per aiutare pazienti affetti da insufficienza epatica. Tuttavia avrebbe, anche, lo scopo di tenere in vita quei pazienti che necessitano di un trapianto in attesa di un donatore cadavere. Gli stessi fegati suini potrebbero, inoltre, offrire un supporto temporaneo a quei soggetti con problematiche epatiche risolvibili solo se, si riuscisse a fornire un modo per aumentare le possibilità di recupero, evitando nello stesso tempo il trapianto.
Alla luce di quanto riportato, il 10marzo del 2024 è ancora la Quarta Università Medica Militare di Xi’an, nell’equipe del dott. Kai-Shan Tao, ad eseguire il primo trapianto di fegato ausiliario eterotopico da maiale modificato con sei geni, che ha svolto bene alcune funzioni di base, in un ricevente adulto di 50 anni che aveva ricevuto una diagnosi di morte cerebrale, mantenendo una circolazione stabile.

XENOTRAPIANTO SU RICEVENTE CEREBRALMENTE MORTO

Il fegato di questo maialino nano dello Yucatan geneticamente modificato è stato testato presso l’Università della Pennsylvania su un essere umano in stato di morte cerebrale.

Su richiesta della famiglia del ricevente, lo studio successivamente pubblicato sulla rivista Nature nel marzo del 2025 è stato poi interrotto artificialmente 10 giorni dopo l’intervento chirurgico. La sperimentazione è risultata solo una prova di fattibilità.
Il fegato del donatore proveniva da un maiale in miniatura Bama con sei geni modificati fornito dalla Biotech Clonorgan Biotechnology. Queste modifiche genetiche del maiale prendevano di mira tre geni chiave, GGTA1, B4GALNT2 e CMAH, noti per mediare il rigetto iperacuto. Inoltre, le proteine regolatrici del complemento umano CD46 (proteina cofattore di membrana) e CD55 (fattore di accelerazione del decadimento) che proteggono dagli attacchi immunitari, erano sovraespresse. Il genoma del maiale era ulteriormente alterato per includere la trombomodulina umana (hTBM) per prevenire la formazione di coaguli di sangue. I test confermavano che i retrovirus endogeni suini (PERV) e i citomegalovirus (PCMV) erano assenti sia nel suino donatore che nel ricevente.
Il fegato del maiale era collegato al sistema vascolare del ricevente mantenendo il fegato nativo del ricevente. La complessa procedura prevedeva precise connessioni vascolari tra il fegato del donatore e la vena cava inferiore, la vena porta e l’aorta addominale del ricevente.

DESCRIZIONE DELLO XENOTRAPIANTO ESEGUITO IN MARZO 2024

Anastomosi vascolare tra le vene cave inferiori del donatore e del ricevente.

Entro poche ore dal trapianto, il fegato di maiale aveva iniziato a produrre bile e albumina, indicatori chiave della funzionalità epatica, anche se a livelli molto inferiori a quelli prodotti da un fegato umano sano. Per quanto riguarda alcune fluttuazioni degli enzimi epatici, tra cui un aumento temporaneo dell’aspartato aminotransferasi (AST), non si erano verificate prove di malfunzionamento del trapianto.

Altri marcatori della funzionalità epatica, come la fosfatasi alcalina e i livelli di bilirubina, erano rimasti in gran parte entro o vicino ai range normali. Inoltre, il monitoraggio continuo dello xenotrapianto aveva mostrato un flusso sanguigno stabile nelle arterie e nelle vene del fegato trapiantato, confermando il ristabilimento del suo sistema vascolare.

IMMUNOSOPPRESSIONE

Come terapia immunosoppressiva, per prevenire il rigetto immunitario, al ricevente erano metilprednisolone, tacrolimus e rituximab.

Sebbene ci siano stati piccoli cambiamenti precoci nei livelli piastrinici e nei tempi di coagulazione, questi si erano normalizzati man mano che il sistema di coagulazione del ricevente si adattava allo xenotrapianto.

ANALISI DETTAGLIATE

Analisi più dettagliate hanno rilevato che:

Una fase dello xenotrapianto di fegato suino geneticamente modificato eseguito presso il Perelman School of Medicine dell’Università della Pennsylvania.

a) i cambiamenti immuno-correlati nel fegato trapiantato erano minimi;
b) la valutazione istologica evidenziava una microcircolazione del fegato intatta, con rigenerazione cellulare sana e senza nessun segno di rigetto o fibrogenesi con l’attività delle cellule T inibita dalla somministrazione di ATG o globulina anti-timocitaria, mentre quella della cellule B da rituximab);
c) la microscopia elettronica confermava la conservazione dell’ultrastruttura epatica e l’assenza di particelle virali;
d) la presenza di piccoli cambiamenti precoci nei livelli piastrinici e nei tempi di coagulazione, che si normalizzavano man mano che il sistema di coagulazione del ricevente si adattava allo xenotrapianto;
e) nessun cambiamento perioperatorio significativo nei livelli delle immunoglobuline IgG o IgM;
f) livelli di proteina C-reattiva e procalcitonina inizialmente elevati e poi rapidamente diminuiti;
g) una soppressione efficace delle citochine proinfiammatorie, tra cui l’interleuchina-6 (IL-6) e il fattore di necrosi tumorale (TNF) che consentiva una risposta infiammatoria complessiva ben gestita;
h) lo xenotrapianto rimaneva funzionale fino al completamento dello studio.

POTENZIALI DI SVILUPPO

La capacità di un fegato di maiale geneticamente modificato di funzionare in un corpo umano, per un periodo prolungato, evidenzia il potenziale dello xenotrapianto per affrontare le carenze critiche per i trapianti di fegato e anche se una sostituzione completa del fegato richieda più tempo, lo studio cinese evidenzia il potenziale dei fegati di maiale per agire come un “organo ponte” per i pazienti in attesa di un trapianto o per sostenere la funzione epatica mentre l’organo si rigenera.

Tuttavia, sono ancora necessarie ulteriori ricerche per ottimizzare la sopravvivenza a lungo termine del trapianto e la compatibilità immunitaria, sia per i trapianti eterotopici ausiliari che per le sostituzioni epatiche complete.

Bibliografia:

 

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